Spider-Man er tilbage. Der er gået to år, Mary Jane har fået en ny kæreste og James Osborn bebrejder stadig Spider-Man for sin far, den grønne goblins død. Men en ny, dødsensfarlig modstander med ufattelig styrke er på vej: Dr. Otto Octavius.

Doc Ock truer ikke blot hele verden, men også Peter Parkers nærmeste venner, Harry og MJ. Spider-Man tager udfordringen op, velvidende om at det kan koste hans venner livet.